Алкогольный побочный продукт способствует изменениям химического состава мозга в определенных областях мозга.

By Борис Макаров No comments

brain
                Кредит: CC0 Public Domain

Триггеры в повседневной жизни, такие как наезд на бывшего собутыльника, прогулку у знакомого бара или посещение праздников, могут привести к рецидиву у людей, выздоравливающих от алкогольного расстройства. Команда, включающая исследователей из Горы Синай, обнаружила, что распространенным химическим веществом, называемым ацетатом, который образуется, когда печень разрушает алкоголь, может способствовать этому явлению.
                                                                                       

Национальный институт по борьбе со злоупотреблением наркотиками определяет зависимость как хроническое рецидивирующее заболевание и оценивает, что от 40 до 60 процентов людей, прошедших лечение от алкогольной зависимости, будут испытывать рецидив. Исследователи пытались понять, что движет биологией, стоящей за этими непрекращающимися влечениями, и как медицинская наука может помочь людям преодолеть спусковые механизмы, связанные с их зависимостями.

Команда, возглавляемая исследователями из Медицинской школы Перельмана в Университете Пенсильвании и Медицинской школы Икан на горе Синай, продемонстрировала на мышиной модели, как ацетат перемещается в систему памяти мозга, чтобы управлять тем, как нейронные гены выражены и, в конечном счете, как мыши ведут себя, когда им представлены сигналы окружающей среды для потребления алкоголя. Это исследование, которое выходит на этой неделе в журнале Nature, было проведено Шелли Бергер, доктором философии, профессором университета Даниэля С. Оча и директором программы эпигенетики Пенна, а также первыми авторами Филиппом Мьюсом, Ph. Д., бывший аспирант в лаборатории Бергера, который в настоящее время является докторантом в Институте мозга Фридмана в Медицинской школе Икан на горе Синай в Нью-Йорке, и Габор Эгервари, кандидат наук, аспирант в Бергере лаборатории.

«Для нас было огромным сюрпризом, что метаболизированный алкоголь непосредственно используется организмом для добавления химических веществ, называемых ацетильными группами, в белки, которые упаковывают ДНК, называемые гистонами», — сказал доктор Бергер, старший автор исследования. «Насколько нам известно, эти данные являются первым эмпирическим доказательством того, что часть ацетата, полученного в результате метаболизма алкоголя, напрямую влияет на эпигенетическую регуляцию в мозге».

В ядре клеток головного мозга генетический материал плотно обернут вокруг белков гистона, образуя комплекс под названием хроматин. Гистоновые белки могут быть модифицированы ацетильными группами (процесс, называемый ацетилированием гистонов), что приводит к открытию структуры хроматина в определенных точках генома в нейронах и, таким образом, делает доступными гены, участвующие в формировании памяти, для «чтения» и, в конечном итоге, для их закодированных белков, которые будут сделаны.

«Наша команда в лаборатории Бергера ранее обнаружила, что ACSS2» подпитывает «совершенно новый механизм экспрессии генов» на месте «в ядре клеток мозга, чтобы включить ключевые гены памяти после обучения», — сказал доктор Мьюс. работы, которая была опубликована в статье Nature в 2017 году. «Тогда мы узнали, что метаболический фактор ACSS2 необходим для создания новых воспоминаний».

В текущем исследовании исследовательская группа использовала изотопно-меченный спирт и продвинутую масс-спектрометрию для отслеживания того, куда алкоголь и продукты его распада попадают в организм и мозг, и обнаружила, что метаболизм алкоголя быстро влияет на ацетилирование гистона в гиппокампе — обучение и центр памяти головного мозга — путем прямого размещения ацетильных групп, полученных из спирта, на гистонах с помощью фермента, называемого ацетил-КоА-синтетаза 2 (ACSS2). Это представляет собой совершенно новый путь воздействия алкоголя на мозг и способствует ацетилированию гистонов в нейронах с помощью фермента ACSS2, который играет важную роль не только для экспрессии генов, но и для обучения, связанного с алкоголем.

Чтобы лучше понять, как вызванные алкоголем изменения в экспрессии генов в конечном итоге влияют на поведение, мышей подвергали воздействию нейтральных и алкогольных наград в разных частях их среды обитания, отличающихся признаками окружающей среды. После этого периода «кондиционирования» исследователи измерили свое предпочтение, предоставив мышам свободный доступ в любой отсек, а затем записав время, проведенное в камере, в которой предлагался алкоголь. Они обнаружили, что мыши с нормальной активностью ACSS2 в их мозге проводят больше времени в спиртовой камере. Когда они снижали уровень белка ACSS2 в мозге, предпочтение для алкогольного компартмента не отдавалось предпочтению перед нейтральным компартментом.

«Эти данные указывают на то, что для формирования связанной с алкоголем памяти требуется ACSS2», — сказал доктор Эгервари.

«Это важно, потому что при расстройствах, связанных с употреблением алкоголя, память о связанных с алкоголем репликах является основной движущей силой влечения и рецидива, даже после длительных периодов воздержания», — сказал доктор Мьюс. «Наши результаты устанавливают прямую связь между метаболизмом алкоголя и ацетилированием гистонов в гиппокампе, указывая на то, что стратегии трансляционного лечения, нацеленные на этот метаболически-эпигенетический узел, могут проложить путь к новым терапевтическим вмешательствам для употребления алкоголя и других психоневрологических расстройств».

В другом разделе исследования команда обнаружила, что у беременных мышей меченые алкоголем ацетильные группы были включены в клетки мозга развивающихся мышей в утробе матери. Мозг плода показал, что воздействие, похожее на «пьянство», параллельное материнской маркировке ацетилирования гистонов нейронов, приводило к тому, что полученный из спирта ацетат откладывался на гистонах в области переднего и среднего мозга плода во время раннего развития нейронов у мышей. Это продемонстрировало непредвиденный потенциальный механизм того, как работают расстройства алкогольного спектра плода, и может иметь значение для борьбы с алкогольным синдромом плода.

Добавить комментарий