В поисках неуловимого питьевого «тормоза»

By Мирослав Белоголовка No comments

В поисках неуловимого пьяного
                Предоставлено: UC Santa Barbara.

Это обычная сцена в барах и клубах: грязная, падающая пьяная, грязная и бессвязная, опасно близкая к катастрофе … и просящая бармена сделать еще один выстрел.
                                                                                       

Для большинства из нас, кто принимает, есть определенный момент, когда мы перестаем колотить напитки, и по многим причинам мы это делаем. Может быть, мы чувствуем, что мы близки к нашему пределу, или мы замечаем, что чувствуем себя не так хорошо — физически и эмоционально — как мы делали пару очков назад. И иногда успокаивающее действие алкоголя просто берет верх. Но для определенной группы людей ничего, кроме риска потери контроля или угрозы тошноты и головокружения, не достаточно, чтобы затормозить их употребление.

UC Санта-Барбара, невролог Карен Шумлински, которая исследует пьянство и постоянный стресс из-за чрезмерного употребления в пищу головного мозга, предполагает, что нейробиологический механизм может лежать в основе этого поведения. Она и ее команда обнаружили механизм в небольшой структуре мозга, называемый ядром ложа stria Terminalis (BNST), который помогает ощутить негативные последствия алкоголя и модулирует желание выпить. Однако, когда он не работает должным образом, мы теряем способность воспринимать, когда с нас хватит — или, может быть, слишком много — и мы продолжаем пить.

«Если небольшое количество опьянения заставляет вас нервничать, BNST делает свою работу», — сказал Шумлинский, соавтор статьи, которая появляется в Journal of Neuroscience.

Адаптивный ответ на ограничение потребления алкоголя

Призыв к тому, что мы делаем практически все, исходит от сигналов, которые зацикливаются в нашем мозгу и вокруг него в областях, которые управляют нашим восприятием, эмоциями и желаниями. Они, в свою очередь, связаны с нашими двигательными функциями и создают поведение. Этот процесс включает в себя сложный набор сигнальных путей, включающий множество нейротрансмиттеров, а также связанные с ними белки и рецепторы. Те, кто рассматривался в этом исследовании, специфичны для области мозга, сильно вовлеченной в взаимодействие между тревогой и мотивацией, — BNST, которая связана, помимо прочего, как с миндалиной (которая модулирует страх и беспокойство), так и с ядерным прилежанием (награда, отвращение, мотивация).

В предыдущих исследованиях исследователи обнаружили, что пьянство повышает уровень передачи сигнала через глутамат возбуждающего нейромедиатора как в миндалине, так и в прилежащем ядре. Используя различные экспериментальные подходы, они также показали, что эта повышенная передача сигналов глутамата стимулировала чрезмерное употребление алкоголя. Наряду с BNST эти области образуют подсистему в мозге, известную как расширенная миндалина.

«Таким образом, в миндалине повышенная передача сигналов глутамата, возможно, вызовет негативные эмоции, и, возможно, вы начнете испытывать депрессию или беспокойство, и тогда это приведет к более высокой мотивации к питью, исходящему из прилежащего ядра», — сказал Шумлинский. , Алкоголизм — в целом зависимость — это смещающаяся цель, которая перемещается между мотивацией к эффекту наркотика «на самочувствие» и мотивацией, чтобы избежать неприятных симптомов отмены или просто снова почувствовать себя нормально после установления зависимости.

Исследователи изначально предполагали, что, поскольку BNST связан с обеими структурами, функция передачи сигналов с высоким уровнем глутамата в BNST аналогична функции прилежащего ядра и миндалины. Но вместо этого они обнаружили, что он содержит «тормозной» механизм, адаптивный ответ на ограничение потребления алкоголя. И накачка этой педали — это белок леса под названием Homer2.

Как выясняется, эффекты Гомера2 на миндалины и прилежащее ядро ​​противоположны таковым в BNST.

«Когда мы манипулировали Гомером-2 (в моделях мышей) — когда мы сбивали его с миндалины или прилежащих — животные перестали пьянствовать», — сказал Шумлинский. Однако, когда они снижали экспрессию Homer2 в BNST, животные больше пили. И, по словам Шумлинского, намного больше.

«Мы знаем, что способность Homer2 взаимодействовать с рецепторами глутамата (mGlu5) может регулироваться несколькими способами», — продолжила она. «Итак, мы хотели знать: какие другие части сигнального пути взаимодействуют с Homer2 и как это может способствовать процессу торможения в BNST?»

Они нашли свой ответ в ферменте. Внеклеточная регулируемая сигналом киназа (сокращенно ERK) является еще одним из обычных подозреваемых в области аддиктивных расстройств. В мышиной модели, которая несла мутацию в своих рецепторах mGlu5, что приводило к их неспособности активироваться ERK, исследователи обнаружили, что мутация оказала неожиданно значительное влияние на предпочтение и потребление алкоголя.

«Основываясь на имеющейся биохимической информации в то время, когда мы начали тестировать мышей-мутантов mGlu5, мы предсказали минимальное влияние на любое поведение», — сказал Шумлински. Рецептор все еще работал, он просто не чувствителен к ERK, объяснила она. «Но на употребление алкоголя оказало огромное влияние направление, противоположное тому, что мы предсказывали». Вместо этого у мутантных мышей проявлялись сильные предпочтения в отношении сред, в которых они испытывали эффекты алкоголя в высоких дозах (дозы, которые нормальные мыши находят отвратительными), и мыши потребляли большие количества алкоголя в высоких дозах при ряде различных процедур питья.

«Так что это действительно показало, что что-то происходит, когда ты пьешь алкоголь», — сказала она об этом тормозе в BNST. «Вы активируете этот фермент ERK, который обычно фосфорилирует рецептор mGlu5 и помогает Homer2 лучше связываться. Все это вместе служит тормозом, чтобы уменьшить или, по крайней мере, обуздать потребление алкоголя. Но если какой-то излом случится в этом маленьком кусочке» сигнализируя там, вы теряете тормоза. Ваша тормозная магистраль обрезана, и теперь вы проявляете неконтролируемое пьянство. «

Полет вопреки принятым представлениям

В то время как все, что происходит в мозге с поведенческим поведением, вмешательство в BNST также, кажется, закрывает или мешает типичной отрицательной обратной связи, которая обычно побуждает пьющего прекратить — возможно, тошнота, головокружение, отсутствие контроля. Интересно, добавил Шумлинский, что беспорядок с передачей сигналов ERK-mGlu5 также делает животное чрезмерно пьяным: по сравнению с нормальными мышами изученные мутанты mGlu5 теряли свою моторную координацию при низких дозах алкоголя, и они дольше спали при введении более высоких доз алкоголя. Типичные мыши обнаруживают повышенную чувствительность к алкоголю. Тем не менее, мутанты mGlu5 пьяны для наблюдателей, но, похоже, они интерпретируют свою ситуацию просто как хорошо.

Шумлински отметил, что связать поведение пьяных лабораторных мышей и пьяных людей — это соединение, которое можно установить в массиве сложных мозговых процессов, вызывающих алкоголизм.

«То, как мы воспринимаем то, как мы пьяны, повлияет на наше последующее пьянство», — сказал Шумлинский. «Хотя их поведение говорит нам, что они полностью пьяны, может быть, они не чувствуют себя измученными. Или, может быть, когда они чувствуют себя пьяными, они не воспринимают это как плохую вещь. Их осознание своего опьяненного состояния не выстраивается» с их предпочтением высоких доз алкоголя или их питьевого поведения. И так, по-видимому, это может иметь какое-то отношение к функции глутамата BNST. «

Эти результаты противоречат общепринятому представлению о том, что чувствительность человека к алкоголю определяет вероятность его употребления, сказал Шумлинки.

«Существует много литературы, в том числе много данных о людях, в которых говорится, что если вы более чувствительны к пьянящему воздействию алкоголя, у вас меньше шансов пить», — сказал Шумлинский. «Мы видим, что это в генетической литературе с людьми, которые имеют различные различные мутации фермента. Примеры этих чувствительности проявляются, среди других реакций, приливы, головные боли или заложенность носа, которые случаются у некоторых людей, когда они потребляют алкоголь.

Добавить комментарий