Два независимых механизма вовлечены в туберозный склероз

By Антуан Кочевой No comments

gene
                Кредит: CC0 Public Domain

Современная идея о том, как возникает туберозный склероз, ставит mTORC1, белковый комплекс, который регулирует клеточный метаболизм, в качестве основной движущей силы болезни. Но согласно новому исследованию, опубликованному в Слушаниях Национальной академии наук исследователями из Медицинского колледжа Бейлора и Детской больницы Техаса, развитие этого редкого заболевания также включает второй механизм, который не зависит от mTORC1. Результаты могут потенциально привести к новым методам лечения, которые могут принести пользу пациентам, которые частично реагируют на современные методы лечения, ориентированные на mTORC1.
                                                                                       

«Туберозный склероз — это редкое генетическое заболевание, которое вызывает рост доброкачественных опухолей в головном мозге, почках, коже и других органах. У пациентов наблюдается сочетание симптомов, которые могут включать судороги, задержку развития, аномалии кожи и заболевания почек». сказал первый и со-корреспондент д-р Ритурадж Пал, постдокторский сотрудник молекулярной и человеческой генетики в Baylor.

Туберозный склероз вызван мутациями в генах TSC1 и TSC2. В настоящее время считается, что дисфункциональные белки, продуцируемые этими мутированными генами, не могут регулировать mTORC1, который затем становится гиперактивным и ведет к развитию заболевания. Как на самом деле развивается болезнь, до сих пор неясно.

«Предыдущие исследования связывали туберозный склероз с чрезмерным накоплением гликогена, основного источника энергии, внутри клеток, хотя это не было четко продемонстрировано», — сказал соответствующий автор доктор Марко Сардиелло, доцент кафедры молекулярной и человеческой генетики в Бэйлор и сотрудник Института неврологических исследований им. Яна и Дана Дунканов в детской больнице Техаса. «Из других условий мы знаем, что накопление гликогена повреждает клетки».

Клетки похожи на дома. Оба постоянно производят отходы, которые необходимо утилизировать, чтобы сохранить здоровую и функциональную среду. Даже материалы, которые обычно не токсичны, такие как гликоген, станут такими, если они накапливаются внутри клетки. Чтобы понять, как происходит заболевание, исследователи сначала выяснили, накапливается ли гликоген внутри клеток при заболевании.

Обнаружение второго игрока при туберозном склерозе

«Мы ясно показываем, что гликоген накапливается как в клетках человека, так и в мышах», — сказал Пал. «Тогда мы исследовали механизм».

Исследователи посмотрели на mTORC1, единственного игрока, о котором известно, что он способствует туберозному склерозу, и обнаружили, что в некоторых случаях, когда ген TSC2 полностью удаляется, mTORC1 гиперактивен и частично ответственен за накопление гликогена.

Но когда исследователи протестировали образцы от пациентов, несущих две специфические мутации TSC2, которые не полностью удаляют ген, а просто меняют белок, они заметили, что mTORC1 работает нормально, но гликоген накапливается внутри клеток. Это говорит о том, что существует другой механизм очистки от гликогена, и он не зависит от mTORC1.

«Одна подсказка о том, что может включать второй механизм, заключалась в том, что в пораженных клетках было меньше лизосом, чем в нормальных клетках», — сказал Пал. «Лизосомы — это структуры, отвечающие за очистку клеточных отходов. Когда лизосомы выходят из строя и клеточные отходы накапливаются, возникает болезнь».

Дальнейшие исследования показали, что второй независимый от mTORC1 механизм связан с дефектами в образовании лизосом и в процессе, который переваривает клеточные материалы, включая гликоген. И это привело к накоплению гликогена внутри клеток.

«Наши результаты выдвигают новый взгляд на это заболевание, которое может иметь значение для лечения пациентов. Мы показываем, что мутации TSC2 не все равны, подразумевая, что то же самое верно для пациентов», — сказал Пал.

Текущие методы лечения направлены на изменение только активности mTORC1. Эта работа предполагает, что необходимы дальнейшие исследования для систематического анализа мутаций TSC, переносимых каждым пациентом. У некоторых пациентов могут быть мутации TSC, которые влияют на mTORC1. Но у других пациентов мутации TSC могут влиять на второй механизм, не нарушая mTORC1.

«Это может привести к разработке новых подходов к лечению заболевания, которые могут улучшить реакцию пациентов, которые частично реагируют на лечение, направленное на нацеленность на mTORC1», — сказал Сардиелло ./p>

Добавить комментарий