Тау-опосредованные ошибки сплайсинга РНК, связанные с болезнью Альцгеймера

By Александр Бойко No comments

Болезнь Альцгеймера
                Диаграмма головного мозга человека с болезнью Альцгеймера. Предоставлено: Википедия/общественное достояние.

Совместное исследование, опубликованное сегодня в журнале Cell Reports, предоставляет доказательства новой молекулярной причины нейродегенерации при болезни Альцгеймера. Исследование, проведенное исследователями из Медицинского колледжа Бэйлора и Института неврологических исследований им. Яна и Дана Дункана в Детской больнице Техаса, объединяет данные, полученные при вскрытии человеческого мозга и плодовых мушек, чтобы выявить новую механистическую связь между изменениями в сплайсинге РНК и тау-опосредованным нейродегенерация при болезни Альцгеймера.
                                                                                       

«Клетки выполняют свои функции, производя специфические белки, кодируемые в их генах. Чтобы произвести белки, гены, кодируемые в ДНК, сначала транскрибируются в молекулы РНК, которые впоследствии транслируются в белки», — сказал соответствующий автор доктор Джошуа Шульман, доцент кафедры неврологии, неврологии и молекулярной и человеческой генетики в Бэйлоре и исследователь в Институте неврологии им. Яна и Дана Дункана.

В этом исследовании Шульман и его коллеги исследовали молекулярный механизм, называемый сплайсинг РНК, который участвует в производстве зрелых молекул РНК, необходимых для производства рабочих белков. Они изучили возможность того, что агрегаты тау-белка в нейронах, ключевой маркер болезни Альцгеймера, влияют на сплайсинг РНК.

«Известно, что изменения в сплайсинге РНК участвуют в развитии определенных нейродегенеративных состояний, таких как спинальная мышечная атрофия и боковой амиотрофический склероз. Однако до настоящего времени их роль в болезни Альцгеймера не была детально изучена», — сказал Шульман. сказал.

Для осуществления сплайсинга РНК клетки используют сплайсосомный комплекс, многопротеиновый клеточный механизм, который координирует производство зрелых молекул РНК. Сплайсинг РНК является одним из важных способов, с помощью которых органы генерируют различные типы клеток, каждый из которых выполняет специализированные функции и особенно важен для создания клеточного разнообразия и сложности в мозге человека. Предполагается, что незначительные нарушения в сборке и/или функции сплайсосомы делают клетки мозга уязвимыми для дегенерации и преждевременной смерти, особенно у стареющих людей.

Недавние исследования с использованием посмертной мозговой ткани человека показывают, что множественные компоненты сплайсосомного комплекса могут связываться и совместно агрегировать с нейрофибриллярными тау-клубками. В настоящем исследовании исследователи начали со сверхэкспрессии токсичных тау у плодовых мушек в качестве модели для проверки того, могут ли взаимодействия сплайсосома-тау вызывать нейродегенерацию.

«Используя генетические взаимодействия и функциональные анализы, аспиранты в моей лаборатории И-Чэнь Се и Каивей Го выявили несколько сплайсосомных генов, которые опосредовали токсичность тау», — сказал Шульман.

Поскольку многие сплайсосомные белки присутствовали на низких уровнях в нейронах мух, сверхэкспрессирующих токсичные тау, исследователи предположили, что агрегаты тау нарушают либо правильную сборку сплайсосомы, либо секвестрируют ключевые компоненты в цитоплазме, вдали от места действия в ядро. Эта модель была дополнительно подтверждена экспериментами, в которых было обнаружено, что мухи, экспрессирующие токсичные тау, имеют глобальные нарушения в сплайсинге РНК, которые привели к тысячам ошибочных РНК.

Анализ определенных ошибок сплайсинга, которые происходят с низкой частотой в больших наборах данных, является трудоемкой и сложной задачей. Для проведения этого анализа Шульман и его коллеги сотрудничали с учеными в области вычислительной техники в лаборатории доктора Чжандуна Лю, доцента педиатрии-неврологии в Бэйлоре, а также исследователя в Институте неврологических исследований им. Яна и Дана Дункана, для автоматизации этого процесса./р>

«Выявление и классификация конкретных ошибок сплайсинга оказалось довольно трудным. Современные вычислительные инструменты, которые анализируют наборы данных РНК-секвенирования, обычно отфильтровывают любые изменения, которые не соответствуют нормальным паттернам сплайсинга РНК. Мы должны были специально изучить этот» ненужный материал » «чтобы определить закономерности конкретных ошибок сплайсинга», — сказал Лю.

Для этого исследования доктор Хари Кришна Яламанчили, научный сотрудник лаборатории Лю, модифицировал CrypSplice, новый вычислительный инструмент, который он разработал ранее, чтобы выполнить глубокий анализ ошибок сплайсинга, который обнаружил связь между тау-клубками и увеличение ошибок сплайсинга определенного типа.

«Это первое исследование, демонстрирующее роль агрегатов тау в нарушении клеточной локализации и функции компонентов сплайсосомного комплекса, которые приводят к глобальным ошибкам сплайсинга и вызывают прогрессирующую потерю нейронов», — сказал Шульман. «Наши результаты представляют потрясающую новую возможность использования сплайсинга РНК в качестве потенциальной молекулярной мишени для болезни Альцгеймера и других тау-опосредованных нейродегенеративных состояний».

Добавить комментарий