Педаль к металлу: ускорение обработки для БАС

By Ирина Волкова No comments

Педаль до металла: ускорение обработки для БАС
                Аспирант Аарон Берд, доцент кафедры молекулярной и клеточной биологии, а также сотрудник института BIO5 Росс Бьюкен и старшая студентка Аманда Уорнер в лаборатории. Предоставлено: Микеле Воган.

Терапевтическое вмешательство при боковом амиотрофическом склерозе, более известное как ALS или болезнь Лу Герига, может быть на горизонте благодаря неожиданным результатам, полученным исследователями из Аризонского университета.
                                                                                       

БАС — это прогрессирующая дегенерация моторных нейронов, которая приводит к тому, что люди теряют способность двигаться и в конечном итоге говорить, есть и дышать.

В нейрональных клетках пациентов с БАС и другими нейродегенеративными заболеваниями два белка — TDP-43 и FUS — часто находятся в связках молекулярного мусора, называемых агрегатами, которые могут накапливаться до смертельных уровней.

«Пока не ясно, действительно ли агрегаты TDP-43 действительно токсичны, или признаком того, что в камере все стало действительно плохо, и это последняя радостная Мэри, пытающаяся навести порядок», — сказал Росс Бьюкен, помощник профессор молекулярной и клеточной биологии и сотрудник института BIO5. «Эти агрегаты могут быть токсичными, поскольку они улавливают другие полезные молекулы и не позволяют им выполнять свою работу».

Бьюкен и его команда начали исследовать, как здоровые клетки очищают клетки от вредных агрегатов.

Они обнаружили, что агрегаты удалялись с помощью эндоцитоза, что было удивительно по двум причинам. Во-первых, определение эндоцитоза в учебнике — это процесс, при котором белки, питательные вещества и химические сигналы извне клетки попадают внутрь для разложения и рециркуляции лизосомой. Но в этом случае эндоцитоз работал на агрегаты, которые уже были внутри клетки. И, во-вторых, уже существует механизм, называемый аутофагией, для рециркуляции мусора, происходящего из клетки, но эндоцитоз делал то, что следовало делать аутофагии.

«Аутофагия, а также, вероятно, эндоцитоз, хотя он все еще не определен, часто замедляется с возрастом, и есть гены, которые мутируют в этом пути, которые связаны с некоторыми нейродегенеративными заболеваниями. Поэтому люди думали, что агрегаты причины формируются, когда мы Стареет, или когда у вас есть эти заболевания, потому что этот путь не очень хорошо работает, «сказал Бьюкен.

Кроме того, накопление агрегатов еще больше замедляет путь эндоцитоза, создавая отрицательную обратную связь внутри клетки.

«Если мы генетически или химически препятствуем этому пути, то белок TDP-43 накапливается и становится сверхтоксичным. Что касается терапии ALS, то здорово, что мы можем сделать и обратное», — Бьюкен сказал. «Мы можем сделать так, чтобы путь эндоцитоза работал лучше путем чрезмерной экспрессии его частей, например, путем нажатия педали газа, чтобы она работала очень быстро. Когда мы это делаем, агрегаты TDP-43 действительно эффективно очищаются и больше не токсичны». «

Многие из экспериментов, проведенных в статье, были проведены на дрожжевых клетках, но общие результаты, вероятно, переносимы на клетки человека на основании первоначальных результатов. Бьюкен назвал дрожжи «мощным генетическим инструментом» для понимания клеточных процессов, в том числе при заболеваниях человека.

Хотя результаты из лаборатории Бьюкена неожиданны: «Если бы я стянул учебник с себя, он сказал бы, что эндоцитоз — это то, что находится вне клетки, а не внутри, так что это все еще довольно еретично», — сказал он — есть и другие лаборатории, в которых есть данные, свидетельствующие о том, что эндоцитоз также может очищать уже интернализованные белки.

Следующим шагом является определение того, как TPD-43 и FUS вступают в эндоцитарный путь, а затем разработка способов улучшения работы эндоцитоза в этих клетках.

«Есть генетические способы сделать это, но не химически на данный момент», — сказал Бьюкен. «Мы думаем, что если у нас есть лекарство, которое ингибирует негативные регуляторы эндоцитоза, в результате этот путь пойдет быстрее. У нас есть пара идей о том, с чего начать дальше».

Добавить комментарий