Антигистаминные и подобные препараты могут замедлить болезнь Хантингтона

By Александр Бойко No comments

Болезнь Гентингтона
Монтаж трех изображений одиночных полосатых нейронов, трансфицированных ассоциированной с болезнью версией хантингтина, белка, вызывающего болезнь Хантингтона. Ядра нетрансфицированных нейронов видны на заднем плане (синий). Нейрон в центре (желтый) содержит ненормальное внутриклеточное накопление хантингтина, называемое включением тела (оранжевый). Предоставлено: Wikipedia/Creative Commons Attribution 3.0 Unported license

Ученые описали потенциальную новую терапевтическую стратегию для замедления ранней стадии болезни Хантингтона в новом исследовании, опубликованном сегодня в eLife.

Исследования на мышах показывают, что нацеливание на рецептор гистамина H3 (H3R) — хорошо известную лекарственную мишень для других состояний, таких как сенная лихорадка, — может помочь предотвратить дисбалансы в передаче сигналов дофамина, которые приводят к гибели клеток мозга и дефициту движение и память.

«Уже было хорошо известно, что передача сигналов дофамина исчезает при болезни Хантингтона, но мы и другие исследовательские группы недавно показали, что дофаминовые рецепторы и гистаминовые рецепторы находятся вместе и контролируют передачу сигналов в мозге», — объясняет ведущий автор Дэвид Морено -Дельгадо, который был научным сотрудником в Университете Барселоны, Испания, в то время, когда проводилось исследование, и в настоящее время является руководителем группы биологии в NovAliX, Бельгия. «Поскольку дофаминовые рецепторы обнаружены во многих нормальных клетках центральной нервной системы, мы предположили, что нацеливание передачи дофаминовых сигналов через гистаминовый рецептор может быть более эффективной стратегией для замедления прогрессирования болезни Хантингтона».

Команда проверила, встречаются ли эти белковые партнеры вместе у мышей с болезнью Хантингтона и могут ли они быть мишенями для лечения. Они обнаружили, что у двух- и четырехмесячных детей здоровые мыши и те, у кого бессимптомная болезнь Хантингтона, имеют комплекс дофаминовых рецепторов D1 (D1R) -H3R. Но когда команда посмотрела на более старых мышей в возрасте шести и восьми месяцев, мыши с болезнью Хантингтона (теперь с симптомами) полностью потеряли комплексы D1R-H3R. Отдельные рецепторы все еще присутствовали, но на самой поздней стадии заболевания эти белки больше не действовали вместе как партнеры.

Чтобы подтвердить роль комплекса D1R-H3R, команда проверила действие антигистаминного препарата под названием тиоперамид на движение, обучение и память у мышей с болезнью Хантингтона. Мыши, получавшие тиоперамид, с той же вероятностью падали, что и здоровые мыши того же возраста, в то время как мыши, получавшие физиологический раствор, не могли поддерживать свой баланс. Кроме того, в тесте на память мыши, обработанные физиологическим раствором, не показали предпочтения знакомым объектам, тогда как мыши, обработанные тиоперамидом, не имели таких нарушений памяти.

Затем команда исследовала, были ли эти результаты связаны с лечением, сохраняющим комплексы D1R-H3R. Исследования тканей от обработанных и необработанных мышей показали, что только обработанные животные все еще имели комплексы H3R/D1R в возрасте шести и восьми месяцев. Более того, когда они лечили мышей с болезнью Хантингтона, которая уже достигла возраста семи месяцев (когда эти белковые партнеры больше не встречаются вместе), тиоперамид не оказывал влияния на движение, обучение или дефицит памяти. Это подтверждает, что защитные эффекты тиоперамида проявляются через комплексы D1R-H3R, и что они должны присутствовать, чтобы лекарство работало.

Наконец, группа исследовала образцы тканей мозга человека на наличие комплексов D1R-H3R. Они обнаружили, что у здоровых людей и людей с ранней стадией болезни Хантингтона присутствовали комплексы D1R-H3R. Напротив, у людей с более поздними стадиями заболевания комплексы D1R-H3R практически отсутствовали.

«Дисбаланс передачи сигналов допамина при прогрессировании заболевания представляет собой потенциальную» точку невозврата «для пациентов с болезнью Хантингтона, поскольку в конечном итоге это может привести к дисфункции нервных клеток и смерти», — объясняет старший автор Питер Маккормик, старший преподаватель в Queen Mary Лондонский университет, Великобритания. «В этом исследовании мы показываем, что комплексы D1R/H3R обнаруживаются в головном мозге на ранних, но не на поздних стадиях заболевания, и что нацеливание на эти комплексы может потенциально замедлить прогрессирование заболевания на ранней стадии.

«Кроме того, наши данные помогают объяснить предыдущие исследования, нацеленные на нацеливание на H3R, показывая зависимость от комплексов D1R/H3R для этих препаратов. Это важно, поскольку в клинике есть несколько соединений H3R, или которые были проведены Фаза два и три испытания, которые могут стать возможностями для перепрофилирования лекарств. «/p>

Добавить комментарий