Изменения миндалины у пациентов мужского пола с шизофренией и биполярным расстройством

By Вадим Вайтишин No comments

Изменения миндалины у пациентов мужского пола с шизофренией и биполярным расстройством
А) Сайт CpG, где анализировали структуру и метилирование гена SERT. Транскрипция выполняется справа налево на фигуре, и 5-HTTLPR-полиморфизм существует в области промотора (инициации транскрипции). Рамки обозначают области экзонов, черные обозначают часть, которая не кодирует белок, а белыми обозначены области экзонов, которые кодируют белок. Предоставлено: профессор Казуя Ивамото

Исследователи из Университета Кумамото, Япония, обнаружили, что метилирование ДНК происходит в гене, который кодирует переносчик серотонина (SERT), белок, который регулирует передачу нейротрансмиттера, у пациентов с шизофренией и биполярным расстройством. Особенно выраженное у мужчин и пациентов с определенными генетическими полиморфизмами, это метилирование обратно коррелирует с объемом миндалины в мозге. Ожидается, что эта работа приведет к лучшему пониманию патофизиологии шизофрении и биполярного расстройства. Это также может помочь в разработке терапевтических агентов и диагностических/терапевтических маркеров, которые нацелены на эпигенетические состояния.

Шизофрения и биполярное расстройство являются серьезными психическими заболеваниями, которые затрагивают приблизительно 1% населения и требуют длительного лечения. Предыдущие эпидемиологические исследования предполагают, что начало включает в себя сложное взаимодействие генетических факторов и факторов окружающей среды, но никаких определенных генетических факторов пока не выявлено.

SERT регулирует концентрацию нейротрансмиттера серотонина в промежутке между нейронами, где происходит обмен нейротрансмиттеров (синаптическая щель). Считается, что он глубоко связан с психическими заболеваниями, и лекарства, нацеленные на белок, широко используются в качестве средств лечения депрессии и тревожных расстройств. В частности, полиморфизм, называемый 5-HTTLPR в гене, который кодирует SERT, был целью многих исследований психических расстройств. Когда полиморфизм имеет тип L (длинный), вырабатывается больше SERT, а когда это тип S (короткий), вырабатывается меньше. Люди обычно имеют одну комбинацию этих типов, L/L, S/L или S/S. В 2003 году анализ (Capsi et al., 2003) получил высокую оценку за сообщение о том, что люди с полиморфизмом S-типа имели более выраженную склонность к тревоге и были более подвержены депрессии. Однако недавние крупномасштабные исследования тщательно исследовали эту работу и явно отрицали простую связь между полиморфизмом 5-HTTLPR и психическими заболеваниями.


Изменения миндалины у пациентов мужского пола с шизофренией и биполярным расстройством
А) Способность активировать транскрипцию измеряют путем введения флуоресцентно меченной ДНК-цепи (репортерная конструкция), искусственно метилированной в CpG-сайте, в нервную клеточную линию и измерения активности фотопротеина. Предоставлено: профессор Казуя Ивамото

Экспрессия генов в ДНК контролируется химическими модификациями, такими как метилирование. Совместная исследовательская группа между Университетом Кумамото и Токийским университетом использовала анализ метилирования ДНК у пациентов с биполярным расстройством (Sugawara et al., 2011), чтобы показать, что два специфических сайта (CpG3 и CpG4) в гене SERT показывают высокий статус метилирования. Здесь они провели крупномасштабное последующее исследование этих сайтов CpG, новое исследование с пациентами, страдающими шизофренией, и всестороннее исследование патологии метилирования ДНК SERT.

Они измерили статус метилирования ДНК гена SERT, используя геномную ДНК, выделенную из крови 450 пациентов с биполярным расстройством, 440 пациентов с шизофренией и 460 здоровых людей. Они обнаружили, что сайт SERT CpG3 у пациентов с биполярным расстройством и шизофренией гиперметилирован у пациентов мужского пола. Кроме того, после введения антипсихотического препарата в течение четырех недель не было обнаружено изменений в метилировании у подопытных животных (мартышка, n=3) по сравнению с контролем (n=3), что свидетельствует о том, что метилирование у биполярных и шизофренических пациентов не влияет с помощью лекарств.

Кроме того, подробный анализ полиморфизма гена SERT 5-HTTLPR показал, что частота метилирования была высокой у пациентов с биполярным расстройством и шизофренией, когда 5-HTTLPR был гипоактивным типом (S/S или S/L). Когда сайт CpG3 гена SERT был искусственно метилирован, исследователи обнаружили, что способность активации транскрипции и продуцирование белка SERT были заметно подавлены.


Изменения миндалины у пациентов мужского пола с шизофренией и биполярным расстройством
Объем левой миндалины и скорость метилирования CpG3 обратно коррелируют у пациентов с шизофренией с гипоактивным 5-HTTLPR. Значительная корреляция была обнаружена у пациентов с шизофренией (SZ) (сплошная линия), но не обнаружена в контроле (CT, пунктирная линия). Предоставлено: профессор Казуя Ивамото

Исследователи также исследовали объем миндалины с помощью МРТ изображений от 41 здорового субъекта и 57 пациентов с шизофренией по возрасту и полу. Миндалина является частью мозга, которая, помимо других функций, играет важную роль в эмоциональных реакциях. Действия SERT там сильны, и в прошлом сообщалось о его связи с метилированием ДНК. Было обнаружено, что объем левой миндалины у пациентов мужского пола с гипоактивным полиморфизмом 5-HTTLPR типа имеет обратную корреляцию со скоростью метилирования ДНК CpG3. Это говорит о том, что у пациентов мужского пола с шизофренией этого типа полиморфизма может быть гиперметилированный ген SERT, который приводит к уменьшению объема миндалины за счет снижения уровня белка SERT.

«Наше исследование показывает, что определенный участок в гене SERT гиперметилирован у пациентов мужского пола с шизофренией и биполярным расстройством и связан с изменениями объема миндалины», — сказал руководитель исследования, доктор Казуя Ивамото. «В будущем мы считаем, что это может быть использовано в качестве биомаркера для прогнозирования, диагностики и оценки терапевтических эффектов. Это может быть даже ключом к молекулярной патологии этих нарушений».

Добавить комментарий