Инфекция SARS-CoV-2 может блокировать боль, открывая неожиданные новые возможности для исследований по обезболиванию

By Зоя Маркевич No comments

Инфекция SARS-CoV-2 может блокировать боль, открывая неожиданные новые возможности для исследований обезболивающих CC BY-SA «width =» 800 «width =» 800 «height=»243″/>
Кристаллическая структура домена b1 нейропилина-1 (белая поверхность с красным участком связывания), показывающая связывание VEGF-A (слева), спайкового белка (в центре) и ингибитора нейропилина-1 EG00229 (справа). Предоставлено: д-р Саманта Перес-Миллер, CC BY-SA.

Представьте, что вы заражены смертельным вирусом, который делает вас невосприимчивыми к боли. К тому времени, когда вы поймете, что инфицированы, будет уже слишком поздно. Вы распространили это повсюду. Недавние исследования в моей лаборатории показывают, что этот сценарий может быть одной из причин того, что люди, инфицированные SARS-CoV-2, вирусом, вызывающим COVID-19, могут распространять болезнь, не подозревая об этом.

Большинство отчетов на сегодняшний день сосредоточено на том, как вирус проникает в клетки через белок ACE2 на поверхности многих клеток. Но недавние исследования, которые еще не прошли рецензирование, предполагают, что существует еще один способ заражения клетки, который позволяет ей инфицировать нервную систему. Это привело к тому, что моя исследовательская группа обнаружила связь между определенным клеточным белком и болью — взаимодействие, которое нарушается коронавирусом. Наше исследование прошло рецензирование и будет опубликовано в журнале PAIN.

Я ученый, изучающий, как белки в клетках вызывают болевые сигналы, которые передаются через тело в мозг. Когда эти белки активны, нервные клетки разговаривают друг с другом. Этот разговор происходит на оглушительном уровне при хронической боли. Итак, изучая причины изменения возбудимости нервных клеток, мы можем начать понимать, как возникает хроническая боль. Это также позволяет нам придумывать способы заглушить этот разговор, чтобы притупить или остановить хроническую боль.

Моя лаборатория давно заинтересована в разработке альтернативных методов обезболивания на основе неопиоидов.

Связь SARS-CoV-2 и боли

Вам может быть интересно, как моя лаборатория начала исследовать связь между SARS-CoV-2 и болью. Нас вдохновили два предварительных отчета, появившихся на сервере препринтов BioRxiv, которые показали, что печально известные шипованные белки на поверхности вируса SARS-CoV-2 связываются с белком под названием нейропилин-1. Это означает, что вирус также может использовать этот белок для проникновения в нервные клетки, а также через белок ACE2.

В течение прошлого года, примерно за шесть месяцев до начала пандемии, мы с коллегами изучали роль нейропилина-1 в контексте восприятия боли. Поскольку нейропилин-1, как и рецептор ACE2, позволяет спайку проникать в клетки, мы задались вопросом, может ли этот альтернативный вход быть связан с болью.

В нормальных условиях белок нейропилин-1 контролирует рост кровеносных сосудов, а также рост и выживаемость нейронов.

Однако, когда нейропилин-1 связывается с природным белком, называемым фактором роста эндотелия сосудов А (VEGF-A), это вызывает болевые сигналы. Этот сигнал передается через спинной мозг в высшие мозговые центры, вызывая ощущение, которое мы все знаем как боль.

Глядя на эту мозаику — нейропилин-1 и VEGF-A, нейропилин и спайк — мы задавались вопросом, существует ли связь между спайком и болью.

Предыдущее исследование показало связь между VEGF-A и болью. Например, для людей с остеоартритом исследования показали, что повышенная активность гена VEGF в жидкостях, смазывающих суставы, например колено, связана с более высокими показателями боли.

Хотя активность гена нейропилина-1 выше в биологических образцах от пациентов с COVID-19 по сравнению со здоровым контролем, а активность гена нейропилина-1 повышена в чувствительных к боли нейронах в модели хронической боли на животных, роль Нейропилин-1 при боли никогда не исследовался.

В исследованиях in vitro, проведенных в моей лаборатории с использованием нервных клеток, мы показали, что, когда спайк связывается с нейропилином-1, он снижает передачу сигналов о боли, что позволяет предположить, что у живого животного он также оказывает обезболивающее действие.

Когда белок-спайк связывается с белком нейропилин-1, он блокирует связывание белка VEGF-A и, таким образом, захватывает схему боли клетки. Это связывание подавляет возбудимость болевых нейронов, что снижает чувствительность к боли.

Из тумана COVID-19 появляется новая цель боли

Если наш вывод о том, что новый коронавирус атакует клетки через белок, связанный с болью, и отключая этот белок, подтвердится на людях, это может обеспечить новый путь для разработки лекарств для лечения COVID-19.

Небольшая молекула EG00229, нацеленная на нейропилин-1, была обнаружена в исследовании 2018 года. Эта молекула связывается с той же областью белка нейропилина-1, что и вирусный спайковый белок и VEGF-A. Поэтому я и мои коллеги спросили, может ли эта молекула блокировать боль. Так оно и было во время моделирования боли у крыс. Наши данные подтвердили представление о нейропилине-1 как о новом игроке в передаче сигналов боли.

Нацеливание на белок нейропилин-1 для лечения рака является приоритетным: например, в фазе 1а клинических испытаний антитела под названием MNRP1685A (известного под названием продукта Весенкумаб), которое распознает нейропилин-1 и блокирует VEGF-, связывается с ним. привязка. Это в основном хорошо переносится онкологическими больными, но вызывает боль, а не блокирует ее.

В наших исследованиях используется другой подход, поскольку мы нацелены на блокирование вызывающего боль белка VEGF-A, что затем привело к облегчению боли. Таким образом, наша доклиническая работа, описанная здесь, дает обоснование для нацеливания системы передачи сигналов VEGF-A/NRP-1 о боли в будущих клинических испытаниях.

Анализ структуры белка рецептора нейропилина-1 может позволить разработать лекарства, нацеленные на этот критический участок, который также контролирует рост аксонов и выживаемость клеток — в дополнение к обезболиванию.

Например, эти препараты, нацеленные на рецептор нейропилина-1, потенциально могут блокировать вирусную инфекцию. В настоящее время моя группа проводит испытания нескольких соединений-кандидатов, некоторые из которых в целом считаются безопасными FDA.

Подлый вирус, заставляющий людей поверить в то, что у них нет COVID-19. Но, по иронии судьбы, это может дать нам знания о новом белке, критически важном для боли. Впереди в лесу появляются две дороги: (1) блокировать нейропилин-1, чтобы ограничить проникновение SARS-CoV-2, и (2) блокировать нейропилин-1, чтобы блокировать боль.

Добавить комментарий