Снижение деградации белка в мозжечке приводит к двигательной дисфункции

By Дмитрий Шепелев No comments

Уменьшение деградации белка в мозжечке приводит к двигательной дисфункции
Моторную функцию оценивали у контрольных мышей () и мышей со сниженной активностью CMA () с помощью теста ходьбы с пучком. Более высокая частота отказов и более короткие расстояния ходьбы указывают на более низкую двигательную функцию. Фото: доцент Такахиро Секи

Исследовательская группа из Университета Кумамото, Япония, разработала модель на животных, которая воспроизводит двигательную дисфункцию и нейродегенерацию мозжечка, аналогичную таковой при спиноцеребеллярной атаксии (SCA), путем подавления опосредованной шапероном аутофагии (CMA) в нейронах мозжечка. Поскольку активность CMA снижена в клетках, экспрессирующих SCA-вызывающие белки, ожидается, что CMA станет новой терапевтической мишенью для SCA — заболевания, которое в настоящее время не имеет основного лечения.

SCA — это наследственное неизлечимое неврологическое заболевание, вызываемое несколькими генами. Он вызывает атрофию и нейродегенерацию мозжечка и характеризуется прогрессирующей двигательной дисфункцией, такой как шатание и дизартрия (заболевание мозга, которое приводит к потере контроля над мышцами, используемыми в речи). Он подразделяется на 48 различных типов в соответствии с генами, вызывающими заболевание, и общие механизмы, которые приводят к атрофии мозжечка и атаксии при ВКА, еще не изучены.

В клетках живых организмов есть механизм, называемый аутофагией, который поддерживает гомеостаз за счет расщепления внутриклеточных компонентов, таких как ненужные белки, и устранения патогенных микроорганизмов. Шаперон-опосредованная аутофагия (CMA), тип аутофагии, переносит внутриклеточные компоненты в лизосомы для деградации с использованием Hsc70, молекулярного шаперона, и LAMP2A, лизосомального мембранного белка. Недавние исследования показали, что CMA участвует в поддержании гомеостаза нейрональных белков и что сниженная активность CMA участвует в патогенезе болезни Паркинсона. Связь CMA с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона, привлекла большое внимание.

Ученые из Университета Кумамото разработали оригинальный метод оценки активности СМА в клетках и исследовали ее связь с патогенезом нейродегенеративных заболеваний. Обнаружив, что снижение активности CMA наблюдается в клетках, экспрессирующих несколько белков, вызывающих SCA, они выдвинули гипотезу, что снижение активности CMA может быть общей частью патогенеза SCA.

Они получили мышей со сниженной активностью CMA в нейронах мозжечка путем введения аденоассоциированных вирусных векторов. Эти векторы смогли ввести ген, который специфически уменьшает LAMP2A, в мозжечок мыши, что приводило к прогрессирующей двигательной дисфункции. На ранних стадиях двигательной дисфункции гистологический анализ не показал влияния на морфологию нейронов мозжечка или структуру мозжечка. Однако в мозжечке активировались глиальные клетки, такие как астроциты и микроглия. Активация глии является признаком нейровоспаления и вызывает нейродегенерацию при различных нейродегенеративных расстройствах. На значительно более тяжелой стадии двигательной дисфункции стали заметными активация глиальных клеток, а также нейродегенерация мозжечка и связанная с этим атрофия коры мозжечка.

Эти эффекты (прогрессирующий моторный дефицит и нейродегенерация с ассоциированной атрофией коры мозжечка), наблюдаемые у мышей со сниженной активностью CMA в нейронах мозжечка, согласуются с наблюдениями у пациентов с SCA. Более того, ранняя активация глиальных клеток наблюдалась на различных моделях мышей SCA. Поскольку было обнаружено, что активность CMA снижается белками, ответственными за SCA, результаты этого исследования убедительно свидетельствуют о том, что снижение активности CMA в нейронах мозжечка является обычным молекулярным механизмом в патогенезе SCA.

«Мы показали, что CMA является новой терапевтической мишенью для лечения спиноцеребеллярной атаксии и может привести к разработке фундаментального лечения, которое еще не было разработано», — сказал доцент Такахиро Секи, руководитель этого исследования. «Для SCA наличие или отсутствие причинного гена может быть определено с помощью генетической диагностики. Однако, даже если причинный ген обнаружен, нет способа предотвратить начало заболевания. Если безопасное соединение, активирующее CMA, может быть разработано, это может быть очень эффективным средством лечения и профилактики SCA. «/p>

Добавить комментарий