Генетический вариант, который защищает от болезни Альцгеймера, способствует функциям иммунных клеток.

By Борис Макаров No comments

alzheimers
Кредит: Unsplash/CC0 Public Domain

Новое исследование, проведенное учеными из Университета Восточной Финляндии, показало, что генетический вариант PLCG2-P522R, который защищает от болезни Альцгеймера, усиливает несколько ключевых функций иммунных клеток. Результаты, полученные в исследовании, подчеркивают важность иммунных клеток как мишени для будущих разработок новых методов лечения болезни Альцгеймера.

Болезнь Альцгеймера — самая распространенная форма деменции, которой страдают более 40 миллионов человек во всем мире. На сегодняшний день не существует методов эффективной профилактики или лечения заболевания. Многие недавно идентифицированные гены риска, связанные с болезнью Альцгеймера, экспрессируются преимущественно или исключительно в микроглии, иммунных клетках мозга. В исследовании, проведенном в сотрудничестве с Университетом Восточной Финляндии и немецким институтом DZNE, была изучена роль специфического для микроглии генетического варианта Plcg2-P522R при болезни Альцгеймера и обнаружено, что он усиливает некоторые функции иммунных клеток. Результаты опубликованы в Molecular Neurodegeneration.

Полногеномное ассоциативное исследование, проведенное в 2017 году и включавшее финскую когорту пациентов с болезнью Альцгеймера и здоровых людей из контрольной группы, выявило локусы риска, связанные с болезнью Альцгеймера, в трех генах, TREM2, ABI3 и PLCG2, которые в основном экспрессируются в микроглии. Было обнаружено, что несколько генетических вариантов гена TREM2 увеличивают риск болезни Альцгеймера. Эти варианты TREM2 приводят к частичной потере функции рецептора и нарушают активацию микроглии. Следовательно, удаление β-амилоида, который накапливается в головном мозге во время болезни Альцгеймера, снижается. Недавно было показано, что фермент фосфолипаза C гамма 2 (PLCγ2) участвует в сигнальном пути, инициированном TREM2. Вариант PLCG2-P522R снижает риск развития болезни Альцгеймера, но его влияние на функции иммунных клеток ранее не описывалось.

«Интересно, как несколько генов риска, связанных с болезнью Альцгеймера, влияют на функции микроглиальных клеток посредством одного и того же сигнального пути. Это показывает, что нацеливание на этот путь и клеточные функции, которые он регулирует, может иметь значительный терапевтический потенциал в будущем», — говорит постдокторский исследователь. Мари Такало из Института биомедицины Университета Восточной Финляндии.

Защитный вариант сенсибилизирует и активирует иммунные клетки

Для этого исследования была разработана модель мыши, несущая генетический вариант Plcg2-P522R, с использованием метода редактирования генов CRISPR-Cas9 в сотрудничестве с исследовательской группой немецкого профессора Кристиана Хааса из института DZNE. Исследователи обнаружили, что вариант Plcg2-P522R увеличивает активность фермента PLCγ2 и повышает жизнеспособность клеток, фагоцитарную активность и иммунный ответ в периферических макрофагах, а также в микроглиеподобных клетках. Результаты согласуются с недавно опубликованным исследованием, в котором делеция гена PLCG2 в клетках микроглии, полученных из стволовых клеток, индуцированных человеком, имела противоположные эффекты.

«Интересно, что результаты, полученные на клетках разного происхождения, которые подвергались различным методам генетической модификации, все указывают в одном направлении. Хотя это только начало исследований, связанных с ролью PLCγ2 в контексте «Болезнь Альцгеймера, эти результаты побуждают продолжить дальнейшие исследования», — говорит Ребекка Виттрам, исследователь на ранних стадиях.

В исследовании также изучалось влияние защитного варианта Plcg2-P522R на мозг мышей. Изменения, наблюдаемые как в анализе экспрессии РНК, так и в исследовании с помощью ПЭТ-визуализации, измеряющего активность микроглиальных клеток, предполагают повышенную активность микроглиальных клеток у мышей Plcg2-P522R.

«Клетки микроглии с защитной генетической модификацией кажутся более чувствительными к различным раздражителям окружающей среды и, следовательно, могут стать более эффективными при удалении вредных для мозга материалов, таких как β-амилоид. Чтобы точно выяснить, как сенсибилизированные клетки микроглии реагируют на изменения в стареющем мозге, связанные с болезнью Альцгеймера, — резюмирует Такало.

«Очень важно, что мы можем всесторонне изучить роль генов, связанных с болезнью Альцгеймера в Университете Восточной Финляндии, от идентификации гена риска до дальнейших функциональных исследований на животных моделях и когортах пациентов», — говорит профессор Микко Хилтунен, возглавляющий исследовательскую группу./P>

Добавить комментарий