Новый класс высокоэффективных ингибиторов защищает от нейродегенерации

By Борис Макаров No comments

cells
Кредит: CC0 Public Domain

Нейробиологи из Гейдельбергского университета обнаружили, как особый рецептор в нейронных соединениях, который обычно активирует защитную генетическую программу, может приводить к гибели нервных клеток, если находится вне синапсов. Их фундаментальные открытия о нейродегенеративных процессах одновременно привели исследователей из Междисциплинарного центра нейронаук (IZN) к совершенно новому принципу терапевтических агентов. В своих экспериментах на мышах они открыли новый класс высокоэффективных ингибиторов для защиты нервных клеток. Как указывает профессор д-р Хилмар Бадинг, этот новый класс лекарств впервые открывает перспективы для борьбы с неизлечимыми в настоящее время заболеваниями нервной системы. Результаты этого исследования опубликованы в Science.

Исследования профессора Бадинга и его команды сосредоточены на так называемом рецепторе NMDA. Этот рецептор представляет собой белок ионного канала, который активируется биохимическим посредником: нейромедиатором глутаматом. Это позволяет кальцию поступать в клетку. Кальциевый сигнал запускает процессы пластичности движения в синапсе, но также распространяется в ядро ​​клетки, где активирует защитную генетическую программу. Активированные глутаматом рецепторы NMDA, расположенные в соединениях нервных клеток, выполняют ключевую функцию в мозге, внося свой вклад в процессы обучения и памяти, а также в нейрозащиту. Но те же рецепторы обнаруживаются и вне синапсов. Эти внесинаптические рецепторы NMDA представляют угрозу, поскольку их активация может привести к гибели клеток. Однако обычно эффективные системы клеточного поглощения глутамата гарантируют, что эти рецепторы не активированы и нервные клетки остаются неповрежденными.

Эта ситуация может кардинально измениться при наличии болезни. Если, например, части головного мозга не получают достаточного количества кислорода после инсульта, нарушения кровообращения сводят на нет системы поглощения глутамата. Уровень глутамата вне синапсов увеличивается, тем самым активируя внесинаптические рецепторы NMDA. В результате происходит повреждение нервных клеток и их гибель, сопровождающиеся ограничением функций мозга. Повышенный уровень глутамата вне синапсов возникает не только при нарушениях кровообращения в головном мозге. «Данные свидетельствуют о том, что токсические свойства внесинаптических рецепторов NMDA играют центральную роль в ряде нейродегенеративных заболеваний», — объясняет профессор Бадинг. По словам ученого, это относится, в частности, к болезни Альцгеймера и боковому амиотрофическому склерозу, что приводит к мышечной слабости и мышечному истощению, а также к дегенерации сетчатки и, возможно, даже к повреждению мозга после заражения вирусами или паразитами.

В то время как активируемые глутаматом рецепторы NMDA внутри нейронных соединений помогают создать защитный экран, внешние синапсы превращаются из доктора Джекила в мистера Хайда. «Понимание того, почему внесинаптические рецепторы NMDA приводят к гибели нервных клеток, является ключом к разработке нейропротективных методов лечения», — продолжает профессор Бадинг. Именно на этом сосредоточивают свои усилия исследователи из Гейдельберга. В своих экспериментах на моделях мышей они смогли продемонстрировать, что рецепторы NMDA, обнаруженные вне синапсов, образуют своего рода «комплекс смерти» с другим белком ионного канала. Этот белок, называемый TRPM4, выполняет множество функций в организме, включая сердечно-сосудистую систему и иммунные реакции. Согласно последним открытиям Хилмара Бадинга и его команды исследователей, TRPM4 придает токсические свойства внесинаптическим рецепторам NMDA.

Используя молекулярные и белковые биохимические методы, ученые идентифицировали контактные поверхности двух взаимодействующих белков. Обладая этими знаниями, они использовали структурный поиск, чтобы идентифицировать вещества, которые могут разрушить эту самую связь, тем самым демонтируя и инактивировав «комплекс смерти». Этот новый класс ингибиторов, которые исследователи из Гейдельберга называют «интерфейсными ингибиторами», потому что они нарушают связь, образованную на контактных поверхностях между внесинаптическими рецепторами NMDA и TRPM4, оказался чрезвычайно эффективными защитниками нервных клеток. «Здесь мы работаем с совершенно новым принципом терапевтических агентов. Ингибиторы интерфейса дают нам инструмент, который может выборочно устранять токсические свойства внесинаптических рецепторов NMDA», — объясняет профессор Бадинг.

Проф. Бадинг и его команда уже смогли продемонстрировать эффективность новых ингибиторов на мышиных моделях инсульта или дегенерации сетчатки. По словам исследователя из Гейдельберга, есть все основания надеяться, что такие ингибиторы интерфейса, вводимые перорально в качестве нейропротекторов широкого спектра действия, предлагают варианты лечения неизлечимых в настоящее время нейродегенеративных заболеваний. «Однако их возможное одобрение в качестве фармацевтических препаратов для использования человеком займет еще несколько лет, потому что новые вещества должны сначала успешно пройти несколько этапов доклинических и клинических испытаний»./P>

Добавить комментарий